Le mélanome cutané

La maladie

Physiopathologie

Définition

• Le mélanome de la peau est une tumeur cancéreuse qui se développe à partir des mélanocytes de l’épiderme (voir encadré p. 32).

• Il représente environ 10 % des cancers cutanés. Moins fréquent que les carcinomes cutanés (voir Dico+), il est de moins bon pronostic en raison d’un important potentiel métastatique.

• Ce cancer a une cinétique lente. Une exposition solaire intense aujourd’hui donnera potentiellement un mélanome dans vingt ans ou plus.

Mécanisme d’apparition

• Environ 80 % des mélanomes cutanés se développent « de novo » à partir d’un mélanocyte. 20 % sont issus d’un nævus (voir Dico+).

• Le mélanocyte se transforme et se multiplie de façon anarchique, pour former une masse de cellules cancéreuses ou tumeur.

• Environ sept mélanomes sur dix se développent dans un premier temps à la surface de la peau – c’est le mélanome in situ –, avant de progresser au niveau du derme et de l’hypoderme. Ce mélanome invasif est à risque de métastases (voir Dico+ p. 32). 15 à 30 % des mélanomes croissent d’emblée en profondeur.

Quatre types de mélanomes

Les mélanomes se distinguent selon leur localisation et leur origine. Il en existe quatre types.

• Les mélanomes à extension superficielle ou SSM (superficial spreading melanoma) : ils sont liés à des coups de soleil importants, en particulier durant l’enfance. Ils se développent le plus souvent sur le cou, la partie supérieure du tronc chez les hommes ou les jambes chez les femmes, sous la forme de taches irrégulières noires, marron, rouges, ou non colorées. On les sent parfois sous les doigts.

• Le mélanome de Dubreuilh : il apparaît sous la forme d’une tache colorée, allant du noir au marron foncé. Ce mélanome se développe sur les zones exposées au soleil, visage, cou et dos des mains et des avant-bras, principalement sur le visage chez les personnes âgées, ce qui peut faire penser à tort à une tache de vieillesse et retarder la prise en charge.

• Le mélanome acral-lentigineux ou « des extrémités » : il ne dépend pas de l’exposition aux ultraviolets (UV). Il se développe sur les zones non exposées à la lumière : paume des mains, plante des pieds ou sous les ongles, sous la forme d’une tache irrégulière brune ou noire. Il représente 5 % des mélanomes chez les Caucasiens, mais 60 % environ chez les Asiatiques et Africains.

• Le mélanome modulaire : il se situe le plus souvent au niveau de la tête, du cuir chevelu, du cou ou du tronc, mais il peut toucher tout le corps, y compris les zones non exposées aux UV. Ce sont des petites élévations rondes de peau noire ou non colorées, fermes sous le doigt. Ces mélanomes peuvent suinter, saigner et se recouvrir d’une croûte. Ils évoluent rapidement, de plusieurs semaines à plusieurs mois.

Différents stades

• Mélanome localisé. Il se développe sans s’étendre à d’autres organes.

• Mélanome avec envahissement lymphatique. Les cellules cancéreuses ont envahi les ganglions proches du mélanome. En fonction de la localisation de la tumeur, les ganglions les plus souvent concernés se trouvent près de l’aine (ganglions inguinaux), sous les bras (axillaires) et au niveau du cou ou au-dessus de la clavicule (ganglions cervicaux ou sus-claviculaires). Plus rarement, les cellules cancéreuses atteignent les ganglions poplités derrière le genou, ou épitrochléens au niveau du coude. Parfois, elles s’installent dans les canaux lymphatiques situés entre la tumeur primitive et les ganglions proches du mélanome. On parle alors de métastases en transit. À ce stade, le cancer est régional.

• Mélanome métastatique : les cellules cancéreuses du mélanome se propagent et s’installent dans d’autres parties du corps comme le cerveau, le foie, les poumons, les muscles ou les os.

• Des classifications internationales précisent les étapes de l’évolution de la maladie selon quatre stades. Les stades I et II correspondent à un mélanome localisé, le stade III à un mélanome qui a atteint les ganglions près de la tumeur et le stade IV à un stade métastatique.

Étiologie

Les causes précises d’apparition sont inconnues, mais des facteurs de risque sont bien identifiés.

Exposition aux ultraviolets

Naturels ou artificiels, les UV constituent le principal facteur de risque. La multiplication des coups de soleil est néfaste, notamment dans l’enfance, « période critique », très à risque.

Phototype

Le phototype d’un individu rend compte de sa capacité à bronzer. Il dépend de la couleur de la peau, et donc des mélanines. Les phototypes clairs I et II (voir tableau p. 35) sont plus à risque car leurs mélanocytes sont moins efficaces contre le stress oxydatif des UV. Cependant, aucun phototype n’est épargné et tout dépend des comportements. Une personne brune à peau mate s’exposant tous les jours entre 12 h et 16 h sans protection a plus de risque de faire un mélanome dans vingt ans qu’une rousse qui se s’expose pas et/ou ne sort jamais sans chapeau.

Grains de beauté

Le risque augmente en présence de plus de 50 nævi sur le corps (risque multiplié par quatre ou cinq), de nævus atypique (plus de 5 mm…) et congénital de plus de 20 cm de diamètre.

Autres

• La génétique. Un antécédent personnel de mélanome ou de carcinome accroît le risque d’une nouvelle tumeur. Environ 10 % des mélanomes sont « familiaux ». Le risque augmente si au moins deux parents de premier degré (parents, fratrie ou enfants) ont été touchés.

• Une immunodépression.

Signes cliniques

Au début

• Une tache nouvelle ou modifiée d’aspect variable. Visuellement, il n’existe pas deux mélanomes identiques, tout dépend du phototype, de la localisation, du nævus existant ou non, de la durée d’évolution et du type de mélanome.

→ Le mélanome « de novo » prend la forme d’une tache plus ou moins pigmentée sur la peau, et qui se modifie avec le temps.

→ Dans le cas d’un mélanome issu d’un nævus existant, celui-ci change d’aspect.

• Score probabiliste ABCDE. La probabilité qu’une lésion pigmentée de la peau soit un mélanome est estimée à partir du score ABCDE, établi à partir de cinq informations recueillies lors d’un entretien et d’un examen physique.

→ A pour Asymétrie : la tache n’est ni ronde, ni ovale et s’étend plus d’un côté que de l’autre.

→ B pour Bords irréguliers : les bords de la tache sont flous, mal définis, dentelés, festonnés, non linéaires, découpés.

→ C pour Couleur non homogène : nuances de brun, de noir, de rouge, parfois de bleu, voire multicolore.

→ D pour Diamètre supérieur à 6 mm.

→ E pour Évolution : changement de taille, de forme, de couleur, d’épaisseur…

Tous ces signes cliniques ne sont pas forcément présents. Une lésion mélanocytaire est considérée suspecte si deux de ces critères sont validés, le critère E étant le plus pertinent.(1)

• Parfois, un mélanome se développe sous un ongle, avec apparition d’une bande brune ou noire dans le sens de la longueur. Cette bande s’élargit lentement et ne disparaît pas comme le ferait un hématome. Une zone très colorée peut également se développer sur la peau près de l’ongle.

• La notion du « vilain petit canard ». Les grains de beauté d’une personne se ressemblent entre eux. Une lésion différente ou qui le devient doit interpeller.

À un stade plus avancé

Le patient peut présenter des symptômes liés à la présence de métastases : gonflement des ganglions qui signe une atteinte ganglionnaire, toux en cas d’atteinte pulmonaire, maux de tête, épilepsie si l’atteinte est cérébrale.

Diagnostic

La découverte d’un mélanome est souvent fortuite ou lors d’un dépistage organisé. Au moindre doute, y compris en présence d’un seul critère ABCDE, il faut consulter !

Examen clinique

L’examen clinique de la lésion reprend les critères ABCDE et le signe du « vilain petit canard ». S’ajoutent un examen cutanéo-muqueux complet, la palpation des aires ganglionnaires, un interrogatoire minutieux et l’examen microscopique de la lésion avec un dermoscope.

Examen histologique

• Exérèse diagnostique. La lésion est retirée totalement sous anesthésie locale, puis examinée par un laboratoire d’anatomo-pathologie. Selon les résultats, notamment l’épaisseur de la tumeur (indice de Breslow, voir plus bas), une seconde opération chirurgicale, appelée exérèse élargie, est réalisée plus tard.

• L’exérèse élargie consiste à enlever une bande de peau autour du mélanome, plus ou moins grande en fonction du stade, pour être sûr d’enlever toutes les cellules cancéreuses. Lors de cette opération, le prélèvement du ganglion sentinelle (voir encadré) peut être réalisé pour voir si le cancer commence à s’étendre.

Imagerie

Le bilan d’imagerie est réalisé au cas par cas, selon le stade du mélanome, avec échographie ganglionnaire, scanner cérébral et thoraco-abdomino-pelvien, voire un TEP-Scan (voir Dico+).

Pronostic

Il consiste à prévoir l’évolution du cancer. Les facteurs de mauvais pronostic correspondent à des facteurs d’agressivité. Face à un mélanome qui évolue rapidement, les chances de succès d’un traitement diminuent.

• Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont histologiques et déterminés au moment de l’exérèse diagnostique :

→ un indice de Breslow, ou épaisseur de la tumeur en millimètres, élevé ;

→ la présence d’une ulcération sur la lésion. Cette perte de substance a tendance à minorer l’épaisseur réelle de la lésion ;

→ un nombre de divisions cellulaires au millimètre carré élevé sur des coupes cellulaires de la tumeur, dont l’indice de Breslow est inférieur ou égal à 1 mm.

• Parmi les autres facteurs de mauvais pronostic : la présence de métastases « et notamment cérébrales, car les thérapies ciblées passent difficilement la barrière hémato-encéphalique », explique Clémence Tabélé, pharmacienne hospitalière à l’hôpital de la Timone, à Marseille (13), un ganglion sentinelle positif (voir encadré) et un taux de LDH (voir Dico+ p. 32) élevé.

• La survie des patients est étroitement liée à l’épaisseur de la tumeur. Les mélanomes confinés à l’épiderme sont curables dans 99 % des cas. En présence de métastases à distance, la survie à cinq ans est très faible, estimée à 5 % en 2017.

Suivi

Le suivi à vie après la phase des traitements initiaux permet de détecter une récidive, l’apparition d’un second mélanome ou d’un autre cancer cutané. Il comprend un examen clinique complet et parfois des examens d’imagerie tous les trois à six mois selon les stades, pendant cinq ans, puis tous les ans.

Le traitement

Objectifs

Le traitement vise :

• à supprimer la tumeur et les éventuelles métastases, sinon à ralentir leur développement ;

• à réduire le risque de récidive ou d’apparition d’autres cancers ;

• à corriger les symptômes et à améliorer la qualité de vie.

Après la chirurgie initiale, la stratégie thérapeutique est discutée au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) qui réunit dermatologue, chirurgien, oncologue…

Stratégie thérapeutique

Les options thérapeutiques dépendent du stade et du statut mutationnel.

En fonction du stade

• Stades I et II (localisés) : chirurgie.

• Stade III avec ganglion sentinelle positif : exérèse du ganglion sentinelle. Ou, en cas d’atteinte macroscopique, curage ganglionnaire dans la zone de drainage du mélanome. Suivi d’un traitement adjuvant par bithérapie ciblée ou immunothérapie durant un an.

• Stade IV avec métastases résécables (retirables par chirurgie) : chirurgie des métastases et traitement adjuvant, bithérapie ciblée ou immunothérapie, pendant un an. Si l’évolution est rapide, il est préférable de laisser la métastase et d’instaurer un traitement médicamenteux.

• Stade III ou IV non résécable : bithérapie ciblée ou immunothérapie +/- radiothérapie. Le traitement médicamenteux s’envisage :

→ jusqu’à rémission : absence de nouvelles lésions, scanner normal. « La poursuite du traitement après rémission dépend des habitudes de prescription. Dans notre service, le traitement est prolongé d’un an. Puis, on arrête et on surveille à vie », expose le Dr Stéphanie Mallet, dermatologue à l’hôpital de la Timone, à Marseille (13) ;

→ jusqu’à progression : nouvelles métastases ou augmentation de la taille des métastases déjà présentes. « Dans ce cas, on change de ligne thérapeutique », poursuit le Dr Mallet ;

→ jusqu’à apparition d’une toxicité intolérable : « En fonction de la toxicité, on diminue la posologie, on arrête le traitement, puis on le reprend à pleine dose ou à demi-dose, ou on envisage l’arrêt définitif », détaille le Dr Mallet.

En fonction du statut mutationnel

• Dès le stade III, le choix du traitement adjuvant se fait selon le statut mutationnel, déterminé en laboratoire de génétique sur la tumeur. On recherche une mutation appelée BRAF V600 sur l’enzyme BRAF, une tyrosine kinase impliquée dans la prolifération cellulaire.

Un patient porteur de la mutation BRAF V600 (50 % des cas) peut se voir prescrire une thérapie ciblée ou une immunothérapie. Le choix dépend de la situation. Ainsi, on privilégie une bithérapie ciblée pour son action rapide sur les symptômes tumoraux. Par contre, les patients non mutés ou « sauvages » ne peuvent recevoir qu’une immunothérapie.

• Toutes les mutations BRAF V600 ne sont pas équivalentes. Pour les mutations V600K et V600G, de moins bon pronostic que la V600E, les thérapies ciblées seront prescrites en priorité car leur cinétique d’action est plus rapide.

• Le statut mutationnel peut être réalisé à plusieurs reprises car un patient BRAF- au départ peut devenir BRAF+ par la suite, ce qui permet d’ouvrir le panel thérapeutique.

Place des autres thérapeutiques

• La chimiothérapie cytotoxique « classique », peu utilisée dans le mélanome, demeure envisageable en cas d’échec ou de contre-indication des autres traitements. Le choix de la molécule se porte sur la fotémustine ou la dacarbazine.

• Autrefois très utilisé, l’interféron alpha (Roféron-A, Introna) possède une AMM dans le traitement adjuvant du mélanome mais n’est plus prescrit. « Il est devenu désuet depuis l’arrivée de l’immunothérapie et des thérapies ciblées », précise le Dr Mallet.

• Actuellement, « de nouvelles thérapies ciblées sont à l’essai, ainsi que des combinaisons d’immunothérapie ou l’association immunothérapie et thérapie ciblée », détaille le Dr Mallet.

Chirurgie

• C’est le traitement de base des mélanomes dès le début de la prise en charge, avec l’exérèse diagnostique, suivie de l’exérèse élargie. Dans les quelques cas où ces deux opérations ne sont pas réalisables, la stratégie thérapeutique suit celle des stades III ou IV non résécables.

→ Le curage ganglionnaire consiste à retirer les ganglions lymphatiques de la zone de drainage du mélanome (voir encadré p. 33) dans le stade III avec atteinte ganglionnaire macroscopique.

→ L’exérèse des métastases consiste à retirer les métastases d’un stade IV lorsqu’elles sont accessibles et peu nombreuses.

• Dans certains cas, les métastases sont détruites par radiofréquence (chaleur produite par des ondes), cryochirurgie en « congélant » la tumeur entre – 40 et – 60 °C, ou par radiochirurgie avec le Gamma Knife, une machine qui envoie des rayons gamma sur les tumeurs cérébrales.

• La chirurgie peut s’accompagner d’effets indésirables : fatigue, retard ou excès de cicatrisation, écoulements de sang ou de lymphe, infections, œdèmes, douleurs, séquelles esthétiques… Une greffe de peau est parfois nécessaire. Des soins infirmiers à domicile, avec pansements et ablation des fils, complètent la prise en charge.

Médicaments

Immunothérapie

Elle consiste à restaurer les capacités du système immunitaire pour l’aider à combattre les cellules tumorales. Dans le mélanome, les traitements utilisés sont des anticorps monoclonaux (voir Dico+), réservés à l’usage hospitalier et par voie injectable.

• Les anti-PD-1. Le pembrolizumab (Keytruda) et le nivolumab (Opdivo) sont des anticorps monoclonaux anti-PD-1. Le récepteur PD-1 est présent à la surface des lymphocytes T. Les cellules tumorales possèdent une protéine PD-L1 qui se lie au récepteur PD-1 et inactivent les lymphocytes T. Les anticorps anti-PD-1 empêchent la liaison PD-L1/PD-1 et rendent les lymphocytes T aptes à s’attaquer aux cellules tumorales.

• L’ipilimumab (Yervoy) est un anticorps monoclonal anti-CTLA-4. Il fonctionne de la même manière que les anti-PD-1, mais se fixe sur le récepteur CTLA-4 à la surface des lymphocytes T. En général, l’ipilimumab est utilisé avec un anti- PD-1 car leur association s’avère plus efficace sur la survie globale qu’une monothérapie à base d’ipilimumab.

• Effets indésirables des anti-PD-1 et anti- CTLA-4 : fatigue, réaction liée à l’injection intraveineuse, perturbations du bilan biologique, nausées, vomissements, diarrhées, perte de l’appétit, douleurs musculo-squelettiques, prurit, éruptions cutanées… Attention ! La stimulation du système immunitaire entraîne des effets indésirables auto-immuns d’allure souvent banale au début, mais pouvant s’aggraver très vite s’ils ne sont pas pris en charge immédiatement : pneumopathies intersticielles, endocrinopathies (hypothyroïdie, diabète…), colites avec risque de perforation digestive, atteinte hépatique ou rénale, réactions cutanées sévères à l’origine de l’arrêt définitif de l’immunothérapie, car pronostic vital engagé. C’est pourquoi un suivi étroit de la TSH, de la glycémie, de la fonction pulmonaire… est instauré dès l’initiation. Consulter dès les premiers signes : diarrhées, céphalées persistantes, toux sèche et dyspnée, asthénie brutale, hypotension…

Thérapies ciblées

• Mode d’action général : une thérapie ciblée a une action spécifique sur les cellules cancéreuses en s’attaquant à une cible bien précise du cycle énergétique cellulaire, et donc à la prolifération cellulaire. Dans le mélanome, deux thérapies ciblées par voie orale sont associées pour accroître l’action anti-tumorale, améliorer la survie et limiter les résistances, mais avec une hausse des effets indésirables.

• Classes utilisées.

→ Les inhibiteurs de la protéine tyrosine kinase BRAF ou anti-BRAF : vémurafénib, dabrafénib ou encorafénib.

→ Les inhibiteurs des protéines tyrosine kinases MEK1 et MEK2 ou anti-MEK : cobimétinib, tramétinib ou binimétinib.

• Mécanisme d’action : inhibition de protéines tyrosine kinases, respectivement BRAF et MEK, impliquées dans le cycle énergétique cellulaire. Les cellules tumorales ne peuvent plus produire leur énergie et meurent.

• Effets indésirables. Chaque couple anti- BRAF/anti-MEK présente une efficacité équivalente, mais un profil de tolérance différent. De nombreux effets indésirables sont répertoriés mais « il faut absolument éviter de les lister comme une liste de courses, sinon on risque de passer à côté d’effets indésirables essentiels qui aident le prescripteur à choisir tel couple plutôt qu’un autre », expose le Dr Tabélé. Les patients avec hypertension artérielle, diabète ou dysthyroïdie peuvent voir leur maladie déséquilibrée à cause de la bithérapie. Des ajustements médicamenteux sont souvent à prévoir sans que cela entraîne un arrêt de la bithérapie, comme c’est parfois le cas avec l’immunothérapie.

→ Vémurafénib/cobimétinib : la phototoxicité apparaît même pour une exposition solaire de quelques minutes, y compris derrière une vitre, et se traduit par un érythème douloureux, des cloques… D’autres toxicités cutanées sont possibles (sécheresse, prurit…), ainsi que des dysgueusies (goût métallique dans la bouche), un bilan hépatique perturbé, des diarrhées ou des crampes musculaires.

→ Dabrafénib/tramétinib : la fièvre dépasse parfois les 40 °C et s’accompagne de frissons très intenses, « dignes d’une crise épileptique » prévient le Dr Tabélé. Les toxicités cutanées prennent la forme de folliculites, parfois d’un syndrome mains-pieds. Diarrhées, crampes musculaires et douleurs articulaires sont fréquentes.

→ Encorafénib/binimétinib : cette bithérapie est la dernière arrivée sur le marché, disponible depuis l’été 2019. Le recul est moins important, cette association est souvent prescrite lorsque les deux autres ont déjà été testées. Des toxicités cutanées sont à prévoir comme l’alopécie.

• Surveillance commune aux trois bithérapies, du fait d’effets indésirables rares mais graves.

→ Cardiologique : diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), autrement dit apparition d’une insuffisance cardiaque avec un risque d’arrêt cardiaque. Bilan cardiologique à l’initiation du traitement, puis tous les trois mois. Consulter devant tout signe évocateur, notamment en cas d’essoufflement.

→ Ophtalmologique : occlusion de la veine rétinienne avec risque de cécité. Bilan ophtalmologique à l’initiation du traitement et consultation en urgence face à des signes d’appel : baisse de la vision centrale, vision floue, perte de l’acuité visuelle, œil rouge ou douloureux.

→ Dermatologique : apparition de tumeurs cutanées bénignes ou malignes en plus du mélanome traité. Bilan dermatologique à l’instauration du traitement, puis tous les mois jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement, couplé à l’autosurveillance du patient.

→ Bilan hépatique et rénal : risque d’hépatotoxicité et de néphrotoxicité. Dosage des enzymes hépatiques et de la créatinine à l’instauration, puis mensuellement.

• Mises en garde spéciales : les thérapies ciblées du mélanome sont des médicaments récents. La pharmacovigilance a mis en évidence certains effets indésirables graves.

→ Vémurafénib : potentialisation de la toxicité radio-induite, « d’où la nécessite d’aménager une fenêtre thérapeutique en cas de radiothérapie pour éviter tout risque de toxicité sévère », explique le Dr Mallet.

→ Cobimétinib : événements hémorragiques graves, rhabdomyolyse et hausse des CPK.

• Interactions médicamenteuses (voir Info+ p. 37). Les interactions potentielles sont très nombreuses : « Les thérapies ciblées sont prises en charge et métabolisées au niveau hépatique par le CYP3A4 principalement, mais aussi par d’autres cytochromes P450 et transporteurs. Tout médicament inducteur ou inhibiteur, même modéré, de ces enzymes pourrait conduire à une réduction d’efficacité ou à une augmentation de toxicité des thérapies ciblées », explique le Dr Tabélé. De même, les thérapies ciblées peuvent agir sur d’autres médicaments, tel le dabrafénib, inducteur du CYP3A4… Il pourra donc réduire l’efficacité de médicaments métabolisés par cette enzyme. Certains médicaments modifient leur absorption, comme les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), qui doivent être décalés de deux heures par rapport à la thérapie ciblée. Attention aux interactions pharmacodynamiques, comme l’association entre une thérapie ciblée et un inhibiteur de l’enzyme de conversion, qui majore le risque de toux.

Radiothérapie

Le recours à la radiothérapie est palliatif et non curatif. Il se limite aux situations métastatiques, en particulier sur des métastases osseuses, cutanées, hémorragiques, cérébrales, afin de soulager les symptômes.

La radiothérapie consiste à envoyer des rayonnements ionisants sur les cellules cancéreuses. Les effets indésirables sont avant tout cutanés, du fait de l’irradiation. D’autres symptômes peuvent apparaître au cas par cas en fonction de la zone irradiée.

Les conseils aux patients

Observance

Prises

Les contraintes de prise des thérapies ciblées varient selon les molécules, mais sont bien réelles : une ou deux fois par jour, à peu près à la même heure, avec pas plus de 30 minutes de décalage, car le profil cinétique de ces molécules est très sensible, et en respectant un intervalle de douze heures en cas de biprise quotidienne. Avaler avec un verre d’eau, sans écraser, couper ni mâcher. La biprise à jeun du couple dabrafénib/tramétinib est vraiment très contraignante : bien accompagner le patient sur cette problématique car c’est ce qui va finir par le rendre non observant et l’inciter à arrêter le traitement.

• En cas d’oubli. Pour une monoprise quotidienne, la prise oubliée peut être rattrapée jusqu’à douze heures avant la suivante. Pour une biprise, jusqu’à quatre heures (vémurafénib) ou six heures (dabrafénib, binimétinib) avant la prise suivante.

• En cas de vomissements ou de prise oubliée n’ayant pas pu être rattrapée : ne rien prendre et attendre la prise suivante sans la doubler.

Préparer un pilulier favorise l’observance, en veillant à conserver les comprimés ou les gélules dans leur blister. Pas de pilulier pour dabrafénib et tramétinib car ceux-ci n’existent qu’en flacon. Ramener les médicaments non utilisés à la pharmacie.

Attention aux jus de fruits

Ne pas prendre son traitement avec certains jus de fruits : pamplemousse, orange sanguine, citron vert… en raison d’un risque d’inhibition enzymatique. De manière générale, on aura le même problème avec les fruits exotiques (inhibiteurs des CYP3A4), comme les fruits de la passion, la goyave, la mangue, l’ananas, le kiwi… présents dans les jus multifruits ou multivitaminés. Conseiller jus de pomme, de poire, d’abricot.

Assurer la contraception

Les thérapies ciblées peuvent diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux indispensables pour éviter une grossesse, les thérapies ciblées étant tératogènes. Une double méthode contraceptive, stérilet au cuivre ou préservatif en plus de la pilule, est recommandée pendant le traitement et après son arrêt. La durée est variable, se référer à l’AMM.

Gérer les effets indésirables

• Ne pas nier la réalité des effets indésirables des thérapies, mais insister sur les plus fréquents, ou en fonction du terrain, et les plus graves, en rappelant toujours que ce sont des effets potentiels. Il se peut que le patient n’en développe aucun. En parler aide le patient à accepter le traitement et à acquérir des notions de base concernant ces effets. Antalgiques, laxatifs, antiémétiques, anti-diarrhéiques, dermocorticoïdes, anti-histaminiques, antibiotiques locaux ou généraux sont prescrits par anticipation pour mieux supporter les effets indésirables.

• Signaler tout effet indésirable à l’équipe soignante, y compris ceux bien contrôlés par les coprescriptions. Au comptoir, « il faut faire de la prévention, agir dès les premiers signes de toxicité et rechercher une interaction médicamenteuse potentialisant cette dernière, rappelle le Dr Tabélé. L’excès de toxicité est la première cause d’arrêt d’une thérapie ciblée, devant la progression de la maladie. C’est dommage car les traitements disponibles ne sont pas très nombreux. »

• Dysgeusie : manger plusieurs petits repas froids répartis au long de la journée, sucer des bonbons, se brosser les dents après chaque repas avec une brosse souple. Si le trouble du goût est trop prononcé ou lié à un goût métallique, manger avec des couverts en plastique, boire une eau citronnée avant les repas pour réveiller les papilles gustatives face à une agueusie ;

• Diarrhées : bien s’hydrater, au moins deux litres par jour, consommer des féculents (pain blanc, riz blanc, pâtes blanches, semoule), des carottes cuites, des bananes, voire prendre du lopéramide à raison de 4 mg (2 gélules) d’emblée, puis 2 mg (1 gélule) après chaque selle non moulée, sans dépasser 8 gélules par jour et 48 heures de traitement.

• Fièvre. Dès les premiers signes, bien s’hydrater, comme lors de diarrhées, ne pas trop se couvrir et prendre 1 g de paracétamol toutes les six heures pendant 48 heures. Contacter l’hôpital prescripteur de la thérapie ciblée si la fièvre ne baisse pas ou en cas de symptômes infectieux associés : toux, brûlures urinaires…

• Sécheresse cutanée et prurit : se laver avec un savon surgras ou une huile lavante. Sécher en tamponnant, puis appliquer un émollient : Lipikar de la Roche-Posay, XeraCalm d’Avène, Sensinol de Ducray…

• Folliculites. Privilégier lavants, lotions et crèmes aux propriétés assainissantes et cicatrisantes : Cicabio de Bioderma, Dermalibour et Cytelium d’Aderma… Éviter les cosmétiques comédogènes, parfumés ou à base d’alcool.

Syndrome mains-pieds : prévenir la formation des lésions en utilisant quotidiennement un émollient. Éviter les traumatismes et les sources de chaleur. En cas de lésions installées, en plus des semelles, dermocorticoïdes, soins podologiques, appliquer des soins dermo-cosmétiques à visée kératolytique, tels Xerial de SVR, Keratosane d’Uriage…, et/ou réparatrice, comme Bariéderm d’Uriage…

• Phototoxicité : appliquer une crème solaire lors de toutes les activités extérieures et par tous les temps, même nuageux.

Automédication

• À l’officine, proposer un médicament conseil à un patient cancéreux sous chimiothérapie est tout à fait possible, à condition de s’assurer de l’absence de prescription du même type et d’interaction médicamenteuse. De nombreux documents sont disponibles sur le site e-cancer.fr > Professionnels de santé > Médicaments > Prévention, suivi et gestion des effets indésirables.

• Concernant la consommation d’alcool : d’accord pour un ou deux verres le week-end, mais éviter de boire tous les jours un verre de vin le midi par exemple, car une prise régulière d’alcool abaisse la courbe de la thérapie ciblée, qui peut se retrouver en dessous de la concentration thérapeutique.

• Attention aux compléments alimentaires et aux plantes. De nombreuses plantes sont des inhibiteurs (romarin, chardon marie), parfois des inducteurs (millepertuis) enzymatiques. Attention aux plantes à visée immunitaire (échinacée) ou anti-inflammatoire (curcuma).

• Ne pas utiliser de probiotiques ou d’Ultra-Levure en cas de chambre implantable, car risque de bactériémie et de fongémie.

Acccompagnement

• Le mélanome est un cancer particulier qui suscite des sentiments parfois contradictoires, car visible à l’œil nu. Le patient ou ses proches ressentent de la culpabilité « de ne pas l’avoir vu avant » ou, au contraire, certaines personnes tardent à consulter de peur du diagnostic.

• Le mélanome est souvent dû aux expositions solaires et fait donc partie des cancers potentiellement évitables, avec là encore un sentiment de culpabilité.

• Un patient opéré d’un mélanome localisé peut parfois avoir du mal à saisir la dangerosité de ce cancer et à se plier au suivi et à la prévention à vie.

• À un stade avancé, un malade redoute l’avenir, les douleurs et la mort, même si les nouvelles thérapeutiques transforment peu à peu le mélanome métastatique en une véritable maladie chronique.

• Encourager le patient à se rapprocher d’une association de patients (voir En savoir+) ou d’un psychologue au besoin.

Prévention

Se protéger

La prévention primaire du mélanome consiste à se protéger du soleil, principal facteur de risque externe.

• La photoprotection comprend des mesures vestimentaires, avec tee-shirt, chapeau à larges bords, lunettes, et comportementales : ne pas s’exposer aux heures les plus chaudes de la journée, c’est-à-dire entre 12 et 16 heures, ne pas exposer les nourrissons. Pour les zones non couvertes, utiliser des écrans solaires de fort indice, en quantité suffisante et correctement renouvelée (voir ci-après).

• Les crèmes solaires. S’il est impossible de se couvrir, une crème solaire haute protection est recommandée, à renouveler toutes les deux heures et après chaque baignade et dans toutes les situations en extérieur.

→ Bien acheter. Aussi bien les UVA que les UVB sont impliqués dans la mutagenèse et dans la cancérogenèse. Vérifier le SPF et le ratio de protection UVA/UVB (au moins égal à 1/3). SPF, ou Sun Protection Factor : facteur de protection solaire, indice universel qui mesure la protection contre les UVB. Elle est dite faible (SPF 6 ou 10), moyenne (SPF 15, 20 ou 25), forte (SPF 30 ou 50) ou très forte (SPF 50+).

→ Préférer les formules mixtes et sans alcool. Les filtres minéraux, dioxyde de titane ou oxyde de zinc, sont plébiscités par les personnes allergiques ou les parents d’enfants en bas âge, mais ils sont beaucoup moins efficaces que les filtres chimiques. Choisir des produits combinant filtres organiques et minéraux pour couvrir tout le spectre UV.

→ Appliquer suffisamment. D’après Céline Couteau (voir Point de vue), « les quantités appliquées en laboratoire sont de 2 mg/cm2. Dans la réalité, les gens en mettent deux à quatre fois moins. Il faut insister sur la notion de relation dose-effet. Plus on en met, plus on est protégé. C’est pour cela que l’on privilégie les crèmes un peu épaisses, et non les laits très fluides qui s’étalent trop bien et ne laissent qu’un film peu épais. » Le repère est de quatre cuillères à soupe ou l’équivalent d’une balle de tennis pour tartiner le corps d’un adulte de 1,80 m et 80 kg (exemple issu du livre de Céline Couteau et Laurence Coiffard, voir en Savoir+).

Se dépister

Le dépistage du mélanome doit être le plus précoce possible étant donné son fort potentiel métastatique. Il repose sur l’examen du tégument. Deux méthodes sont complémentaires.

• Autosurveillance : selon l’Assurance maladie, elle est recommandée « une fois tous les trois mois, notamment aux personnes qui présentent un ou plusieurs facteurs de risque de mélanome ». Cela est difficilement réalisable. Il faut surtout se surveiller et être attentif à tout changement de sa peau et à celle de ses proches.

• Surveillance médicale : pour les sujets à risque, prévoir une consultation dédiée par an.

« Si les personnes sensibles étaient suivies tous les ans par un dermatologue, le repérage précoce des mélanomes avec leur exérèse chirurgicale devrait ne mener à aucun mélanome métastatique », insiste le Dr Tabélé. Sensibiliser les personnes les plus à risque à la surveillance dermatologique annuelle et vos clients à l’auto-examen cutané : examen direct, avec miroir en pied, et avec miroir à main. S’aider d’un proche pour les zones difficiles d’accès et/ou d’un appareil photo si les nævi sont trop nombreux.

• Semaine de prévention. Chaque année, en mai (voir Actus), le Syndicat national des dermatologues- vénéréologues (SNDV) propose une semaine de dépistage des cancers de la peau. Infos sur le site semaine-prevention.fr

(1) Stratégie de diagnostic précoce du mélanome, Guide du médecin traitant, octobre 2006.

Dico+

→ Carcinome cutané : cancer se développant à partir des kératinocytes de l’épiderme et au potentiel métastatique quasi nul dans la majorité des cas.

→ Nævus, ou grain de beauté (nævi au pluriel) : tumeur bénigne développée à partir des mélanocytes qui se groupent en amas ou thèques dans l’épiderme et/ou le derme.

Info+

→ Il existe des mélanomes ailleurs que dans la peau. Les mélanocytes sont aussi présents au niveau de l’œil, des méninges, les membranes qui enveloppent cerveau et mœlle épinière, et dans les muqueuses de la bouche, du rectum et des organes génitaux. Un mélanome peut donc également s’y développer même si, à 90 %, il est cutané.

Dico+

→ Métastases : tumeur formée à partir de cellules cancéreuses qui se sont détachées d’une première tumeur, dite primitive, et qui ont migré par les vaisseaux lymphatiques ou sanguins dans une autre partie du corps, où elles s’installent.

→ LDH ou lactates déshydrogénases : enzymes intracellulaires impliquées dans la production d’énergie. En se renouvelant, les cellules cancéreuses libèrent des LDH dans le sang. Les LDH ne sont pas spécifiques du mélanome.

La technique du ganglion sentinelle

→ Le ganglion sentinelle est le ganglion le plus proche de la tumeur et le premier à être envahi par les cellules malignes quand le mélanome commence à s’étendre. Parfois, plusieurs ganglions proches sont concernés. Les ganglions assurent la filtration naturelle de la lymphe et la stimulation des lymphocytes. Ils retiennent les agents infectieux et les cellules cancéreuses.

→ La technique du ganglion sentinelle consiste à rechercher des micro-métastases au niveau du ou des ganglions proches.

→ Elle permet de faire la différence entre un mélanome de stade II (ganglion sentinelle négatif) et de stade III (ganglion sentinelle positif), orientant le traitement.

Dico+

→ TEP-Scan, ou PETScan en anglais : examen d’imagerie qui reconstitue une image en 3D des organes après injection de glucose faiblement radioactif. Les cellules tumorales fixant mieux le glucose que les normales, le TEP-Scan peut repérer des métastases invisibles à l’échographie ou au scanner si les lésions font plus de 7 mm.

Mélanocytes et mélanines

→ Les mélanocytes sont des cellules spécialisées situées à la base de l’épiderme qui synthétisent des pigments, les mélanines, dans des organites appelés mélanosomes. Chaque mélanocyte transfère ses mélanosomes à une quarantaine de kératinocytes.

→ La coloration de la peau est due aux mélanocytes et aux kératinocytes accumulatrices de mélanine. La production de mélanine et le transfert vers les kératinocytes augmentent en même temps que l’exposition solaire. Ce phénomène de bronzage protège le noyau cellulaire des effets néfastes de la lumière.

→ Il existe plusieurs mélanines. Tout individu présente, en proportions variables, des eumélanines, brunes, photoprotectrices, et des phaeomélanines, orangées, mille fois moins photoprotectrices, photosensibilisantes et cancérigènes car, sous l’action des UV, elles se décomposent facilement en radicaux libres.

Info+

→ Parler de mélanome malin est un pléonasme, car il n’existe pas de mélanome non malin.

→ La mutation du gène BRAF, découverte au début des années 2000, produit une protéine mutée qui agit ensuite de manière non contrôlée au sein de la cellule cancéreuse. Cette protéine favorise le développement du cancer. Les mélanomes font partie des principaux cancers pour lesquels cette mutation est retrouvée habituellement.

Dico+

→ Les anticorps monoclonaux sont fabriqués en laboratoire à partir d’un clone cellulaire et ciblant un mécanisme spécifique de la cellule cancéreuse.

Info+

→ Mélanome signifie tumeur noire, du grec « mélané », noir (d’où méléna pour les vomissements noirs, la mélancolie, humeur très noire, etc.) et « ôme », maladie, corps, tumeur. En médecine, le suffixe « ome » définit le type de prolifération d’une tumeur. Il est utilisé pour nommer les tumeurs bénignes isolées, sauf les lymphomes et les mélanomes, qui sont toujours malignes.

Info+

Idée fausse : non, gratter un grain de beauté et le faire saigner ne favorise pas l’apparition d’un mélanome.

Info+

→ Inducteurs du CYP34A : millepertuis, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine et leurs dérivés, rifampicine, rifabutine…

→ Inhibiteurs du CYP34A : pamplemousse en jus ou en fruit, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, macrolides et apparentés, sauf spiramycine, amiodarone, vérapamil, diltiazem…

En savoir+

→ Association Vaincre le mélanome. Elle soutient les patients, informe le grand public, mène des actions pour la prévention et la recherche. vaincrelemelanome.fr

→ Site de l’Institut national du cancer (Inca). Il propose un dossier complet sur le mélanome. e-cancer.fr

→ Société française de pharmacie oncologique (SFPO). Elle aide l’officinal à s’approprier les différents traitements anticancéreux oraux au moyen de fiches pratiques, dont certaines sont adaptées au patient et peuvent lui être remises lors de la délivrance. oncolien.sfpo.com

→ Cespharm. Il propose de la documentation gratuite en lien avec la prévention solaire et le dépistage du mélanome. cespharm.fr

Point de vue

“Attention aux produits de protection solaire qui n’en sont pas !”

Céline Couteau, enseignante en pharmacie galénique et cosmétologie à la faculté de pharmacie de Nantes (44) et l’une des autrices du blog « Regard sur les cosmétiques ».

Que répondre à un patient qui recherche un écran total ?

Ce terme est à éviter car il donne un faux sentiment de sécurité. Des recommandations européennes datant de 2006 précisent que l’on ne doit plus utiliser ce terme. Il faut l’expliquer au patient et l’orienter vers un produit SPF 50 ou 50+.

Que faut-il penser des produits de protection solaire à base d’huiles végétales comme l’huile de karanja ?

Tout simplement que ce ne sont pas des produits de protection solaire ! La formulation d’un tel produit demande une expertise importante. Il ne s’agit pas seulement de mélanger quelques huiles entre elles !

Quel est le rôle de l’officinal ?

C’est à l’officine que l’on trouve les meilleurs produits de protection solaire. Nous testons en toute indépendance de nombreuses références dans notre laboratoire. Des marques comme Avène, Bioderma ou Aderma proposent des produits réellement efficaces, avec un SPF affiché qui correspond à la réalité, mais ces cosmétiques sont très mal notés dans des applications mobiles type Yuka… Face à la désinformation ambiante, l’officinal ne doit pas lâcher un pouce de terrain et continuer à conseiller les produits les plus adaptés en complément des autres mesures de photoprotection et de la sensibilisation au dépistage.

En savoir+

→ Blog

« Regard sur les cosmétiques » a été créé et est animé par deux enseignantes de cosmétique de la faculté de pharmacie de Nantes, Céline Couteau et Laurence Coiffard. regard-sur-lescosmetiques.fr

→ Livre

Réponses à 50 questions sur le soleil et la peau par Céline Couteau et Laurence Coiffard, disponible sur le site lemoniteurdespharmacies.fr

À RETENIR

→ Le mélanome est un cancer qui se développe à partir des mélanocytes de la peau et au fort potentiel métastatique.

→ Les principaux facteurs de risque sont l’exposition aux UV, un phototype clair, des grains de beauté nombreux ou atypiques, des antécédents personnels ou familiaux, une immunodépression.

→ La chirurgie est le traitement de référence. Thérapies ciblées et immunothérapie ont révolutionné les formes métastatiques.

→ Les thérapies ciblées peuvent conduire à de nombreux effets indésirables et interactions.

→ Les officinaux doivent favoriser la prévention et l’utilisation de produits de protection solaire efficaces.

→ La prévention et le dépistage constituent le « nerf de la guerre ».

Avec l’aimable relecture de Stéphanie Mallet et Clémence Tabélé, respectivement dermatologue et pharmacienne à l’hôpital de la Timone, à Marseille (13), et de Céline Couteau, enseignante en pharmacie galénique et cosmétologie à la faculté de pharmacie de Nantes (44) et co-autrice du blog « Regard sur les cosmétiques » avec Laurence Coiffard.