La lévothyroxine

Mécanisme d’action

• La lévothyroxine est la forme lévogyre de la thyroxine (ou T4), hormone endogène. Comme cette dernière, la lévothyroxine est désiodée dans les tissus en T3 (forme active) par l’iodo 5’-désiodase exprimée au niveau de la thyroïde, du foie, des reins et du cerveau. La T3 agit sur de nombreux tissus en inhibant ou en stimulant la synthèse de différents ARN messagers.

• Via sa transformation en T3, la lévothyroxine régule les métabolismes de base (catabolisme des lipides et des protides, synthèse des glucides), l’équilibre pondéral et la croissance (résorption osseuse), participe à la calorigenèse et à la thermorégulation, exerce des effets stimulants sur le système nerveux central et autonome (effet ß-stimulant avec augmentation de la fréquence et du débit cardiaque).

Indications

Traitement des hypothyroïdies

• La lévothyroxine est utilisée en traitement substitutif pour corriger les symptômes d’une hypothyroïdie (asthénie, prise de poids, bradycardie, constipation, ralentissement psychomoteur, frilosité) consécutive par exemple à une maladie auto-immune (thyroïdite d’Hashimoto), à une thyroïdectomie partielle ou totale, à une insuffisance antéhypophysaire… C’est l’hormonothérapie de référence chez l’hypothyroïdien.

• Elle est également utilisée en cas de nodules ou de cancer de la thyroïde pour freiner par rétrocontrôle négatif la sécrétion hypophysaire de TSH et mettre au repos la thyroïde.

• Dans la maladie de Basedow (hyperthyroïdie auto-immune), elle est utilisée en association aux antithyroïdiens de synthèse (ATS) pour pallier l’hypothyroïdie iatrogène induite par ces derniers et maintenir une euthyroïdie.

Pharmacocinétique

Marge thérapeutique étroite

Absorption : l’absorption digestive de la lévothyroxine est de 80 %, permettant son utilisation par voie orale. Comme elle est diminuée par l’alimentation, il est recommandé une administration le matin à jeun 20 à 30 minutes avant le petit-déjeuner et de toujours respecter les mêmes horaires et conditions de prise. S’agissant d’un médicament à marge thérapeutique étroite, de nombreux facteurs sont susceptibles de modifier sa biodisponibilité, ce qui la rend sensible à certaines interactions. Par ailleurs, le changement d’une spécialité par une autre ou par un générique n’est pas recommandé car il peut également affecter l’équilibre thyroïdien avec des répercussions cliniques non négligeables. Si ce changement est inévitable, il doit impérativement s’accompagner d’une surveillance biologique renforcée.

Distribution : la lévothyroxine circule sous forme liée aux protéines, pour les trois quarts à la thyroxine binding globulin (TBG), le reste à la thyroxine binding prealbumin (TBPA) et à l’albumine.

Métabolisme : comme la T4 endogène, la lévothyroxine est désiodée en triiodothyronine (T3), puis en diiodothyronine (DIT) et en monoiodothyronine (MIT) et inactivée par glucuronoconjugaison et sulfoconjugaison hépatiques.

Elimination : les métabolites sont éliminés dans les matières fécales ou par voie urinaire. La demi-vie de la lévothyroxine étant de 6 à 7 jours, un oubli ponctuel est sans conséquence (il ne faut pas doubler la dose suivante qui exposerait au risque de tachycardie). Cette longue demi-vie explique aussi son administration en 1 seule prise quotidienne.

Effets indésirables

Manifestations d’hyperthyroïdie

• La lévothyroxine expose au risque d’aggravation de cardiopathies ischémiques et de troubles du rythme cardiaque, notamment en cas d’augmentation trop rapide de la posologie.

• En cas de posologie trop élevée, elle peut induire des signes cliniques d’hyperthyroïdie (tachycardie, sueurs, tremblements, nervosité, insomnie, diarrhées, voire amaigrissement) qui imposent la réalisation d’un bilan thyroïdien en vue d’une adaptation posologique voire d’une interruption du traitement sur quelques jours.

Contre-indications

Hyperthyroïdie et cardiopathies non contrôlées

La lévothyroxine est contre-indiquée en cas d’hyperthyroïdie (sauf lorsque celle-ci est contrôlée par ATS ou iode radioactif), de cardiopathies décompensées, de coronaropathie et de troubles du rythme cardiaque non contrôlés.

Interactions

• Les sels de fer, de calcium, de magnésium, la colestyramine, les topiques digestifs, les résines échangeuses d’ions (comme Kayexalate) et le sucralfate sont susceptibles de diminuer l’absorption digestive de la lévothyroxine et doivent donc être pris à 2 heures d’intervalle de celle-ci.

• Le soja (dans l’alimentation ou sous la forme de complément alimentaire) peut également amoindrir l’absorption intestinale de la lévothyroxine.

• Les inducteurs enzymatiques (carbamazépine, griséofulvine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, etc.) augmentent le métabolisme de la lévothyroxine et peuvent réduire ses concentrations plasmatiques et son efficacité. Une surveillance biologique renforcée est nécessaire en vue d’une éventuelle majoration des posologies de lévothyroxine.

• La lévothyroxine peut interagir avec les antivitamine K (AVK) et augmenter le risque hémorragique (potentiellement par déplacement de la liaison des AVK à l’albumine), justifiant une surveillance étroite de l’International Normalized Ratio (INR).

Surveillance

Bilan thyroïdien

Clinique : l’amélioration des signes d’hypothyroïdie ou les éventuels signes de surdosage (hyperthyroïdie) n’apparaissent qu’après un délai de 15 jours à 1 mois. Le plein effet d’un traitement par lévothyroxine n’est atteint qu’au bout de plusieurs semaines.

Biologique : l’analyse sanguine repose sur le bilan thyroïdien (dosage de la T4 sous forme libre et de la TSH). Le dosage de la TSH est recommandé 6 à 8 semaines après le début du traitement ou après tout changement de dose ou de spécialité. Le dosage de la T4 libre est notamment utile en cas de difficulté d’équilibration ou de discordance entre la clinique et la biologie. Le rythme des dosages est ensuite progressivement espacé quand l’équilibre thyroïdien est atteint. La réponse à une modification posologique est lente.

Sources : « TRH, TSH et hormones thyroïdiennes », pharmacorama.com ; « Hormones thyroïdiennes de synthèse », pharmacomedicale.org ; « Physiologie de la thyroïde », memobio.fr ; Guide Prescrire des interactions ; « Hypothyroïdie », Fiche de la Haute Autorité de santé, « Pertinence des soins mars 2019 » ; base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr.

Aller plus loin

Autre hormone thyroïdienne de synthèse : la liothyronine

– La liothyronine (forme synthétique lévogyre de la T3) est également utilisée en thérapeutique, avec toutefois des indications restreintes.

– Elle possède les mêmes propriétés biologiques que la T3 endogène (forme active des hormones thyroïdiennes) et présente une action bien plus rapide que la lévothyroxine (sa diffusion tissulaire étant facilitée par sa faible affinité pour les protéines plasmatiques) et plus intense. Elle expose donc davantage à des effets indésirables cardiovasculaires (tachycardie). Sa demi-vie est beaucoup plus courte que celle de la lévothyroxine (24 heures environ), ce qui nécessite une administration en 2 ou 3 prises quotidiennes.

– La liothyronine (Cynomel) est ainsi utilisée quand un effet rapide ou transitoire est recherché : hypothyroïdie menaçant le pronostic vital, traitement substitutif de courte durée avant administration d’iode 131 chez des patients habituellement traités par lévothyroxine.

– L’association fixe (liothyronine et lévothyroxine, Eutyral) est utilisée en seconde intention chez les patients non équilibrés par la lévothyroxine seule.