Ayvakyt, médicament orphelin

Indications remboursées

Les indications diffèrent selon les dosages d’Ayvakyt et sont :

– pour Ayvakyt 25 mg, Ayvakyt 50 mg, Ayvakyt 100 mg et Ayvakyt 200 mg : le traitement, en monothérapie, des patients adultes atteints de mastocytose systémique agressive (ASM), de mastocytose systémique associée à un néoplasme hématologique (SM-AHN) ou de leucémie à mastocytes (MCL), après au moins un traitement systémique ;

– pour Ayvakyt 100 mg, Ayvakyt 200 mg et Ayvakyt 300 mg : le traitement, en monothérapie, des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (Gist) non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V du récepteur α du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA). La prise en charge est alors subordonnée à une décision de prescription effectuée après proposition documentée issue d’une réunion de concertation thérapeutique avec un centre de référence et de compétences dans la prise en charge des sarcomes et tumeurs conjonctives. Le traitement devra être mis en place et suivi par le centre.

Mode d’action

L’avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1. Il bloque l’autophosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V du facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGFRA.

Posologie

Dans les tumeurs gastro-intestinales, la posologie initiale recommandée est de 300 mg 1 fois par jour. Elle est de 200 mg 1 fois par jour dans la mastocytose systémique avancée (ASM, SM-AHN, MCL), dose maximale à ne pas dépasser chez ces patients.

La dose initiale peut être réduite en cas d’effets indésirables.

Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’un des composants.

Grossesse et allaitement

Ayvakyt n’est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 semaines après la fin de celui-ci.

Les patients ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent employer une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 2 semaines après son arrêt.

Interrompre l’allaitement pendant le traitement et les 2 semaines qui suivent la dernière dose.

Effets indésirables

Nausées, fatigue, anémie, œdème périorbitaire, œdème du visage, hyperbilirubinémie, diarrhées, vomissements, œdème périphérique, larmoiement accru, diminution de l’appétit et troubles de la mémoire sont extrêmement fréquents chez les patients atteints de Gist.

Ceux atteints de mastocytose systémique ont très souvent rapporté un œdème périorbitaire, une thrombocytopénie, un œdème périphérique ou une anémie.

Interactions médicamenteuses

Eviter l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (kétoconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, pamplemousse ou jus de pamplemousse, etc.) qui augmentent la concentration plasmatique de l’avapritinib et le risque d’effets indésirables.

Eviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, millepertuis, etc.) : risque de perte d’efficacité de l’avapritinib.

Prudence en cas de coadministration de substrats du CYP3A à index thérapeutique étroit.

In vitro, l’avapritinib inhibe la P-gp, la breast cancer resistance protein (BCRP), la multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1), MATE2-K et la bile salt export pump (BSEP).

Surveillance particulière

S’assurer de l’absence de grossesse avant le début du traitement.

Contrôle régulier de l’hémogramme complet, en particulier chez les patients qui présentent des affections prédisposant aux saignements ou qui sont traités par des anticoagulants ou d’autres médicaments augmentant le risque de saignement.

Mesure de la numération plaquettaire avant d’instaurer le traitement, toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines de traitement, puis toutes les 2 semaines si les valeurs sont inférieures à 75 x 109/l ou toutes les 4 semaines si les valeurs sont comprises entre 75 et 100 x 109/l, et en cas d’indication clinique si les valeurs sont supérieures à 100 x 109/l. Le traitement sera temporairement interrompu si la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 109/l.

Evaluation du risque d’hémorragie intracrânienne avant l’instauration du traitement.

Il est important d’être attentif au poids et aux symptômes respiratoires évocateurs d’une rétention d’eau.

Surveillance régulière de la fonction hépatique (transaminases et bilirubine).

Fiche technique

Avapritinib en comprimé rond et blanc (25 mg, 50 mg et 100 mg) ou ovale et blanc (200 mg et 300 mg), boîte de 30, 17 172,35 €, remb. SS à 100 %.

– Ayvakyt 25 mg, AMM : 34009 302 489 3 5.

– Ayvakyt 50 mg, AMM : 34009 302 489 4 2.

– Ayvakyt 100 mg, AMM : 34009 302 147 5 6.
– Ayvakyt 200 mg,AMM : 34009 302 147 6 3.

– Ayvakyt 300 mg, AMM : 34009 302 147 7 0.

Blueprint Medicines France : 0800 94 16 97

Commande à Arvato : blueprintmedicines@arvato-scs.com

Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

Les tumeurs stromales gastro-intestinales

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (Gist) sont des tumeurs mésenchymateuses du tube digestif qui touchent principalement l’estomac (50 à 60 %), l’intestin grêle (30 à 35 %) et, plus rarement, le côlon et le rectum (5 %) ou l’œsophage (moins de 1 %). Avec une incidence annuelle estimée à 1 pour 100 000 habitants, les Gist sont rares et représentent entre 1 et 3 % de tous les cancers gastro-intestinaux.

A quoi sont-elles dues ?

Les Gist dérivent des cellules interstitielles de Cajal qui, en étant à l’origine de l’automatisme des fibres lisses gastro-intestinales, interviennent dans la motricité digestive. Les mutations des cellules du Gist touchent des gènes codant pour des récepteurs de type tyrosine kinase. La mutation la plus fréquente est celle de l’oncogène c-kit, ce dernier codant pour le récepteur membranaire CD117. Plus rarement, la mutation peut être située sur le gène codant le récepteur PDGFRA (platelet derived growth factor receptor α). Quelle que soit la mutation en cause, cette dernière entraîne une activation excessive des récepteurs membranaires CD117 à l’origine d’une transformation maligne.

Comment se manifestent-elles ?

Les conséquences des Gist vont de l’apparition de petites lésions bénignes à celle d’un sarcome malin agressif. Après un stade asymptomatique, les Gist se manifestent généralement, en fonction de leur localisation et du stade de développement, par une dysphagie, des douleurs gastriques, une coloration des selles en noir, une hématémèse (vomissement de sang), voire une occlusion digestive… 10 à 20 % des Gist sont d’emblée métastatiques lors du diagnostic et environ 40 % des Gist localisées à ce moment-là entraînent des métastases. Les métastases sont principalement intra-abdominales, péritonéales, hépatiques et/ou osseuses.

Delphine Guilloux

Dites-le au patient

– Avaler les comprimés entiers avec un verre d’eau à jeun, au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas.

– Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée si la prochaine prise est prévue dans moins de 8 heures. Si ce délai est de plus de 8 heures, la dose oubliée doit être rattrapée.

– Ne pas prendre de dose supplémentaire en cas de vomissements. Attendre et poursuivre avec la prochaine dose prévue

– Eviter l’exposition au soleil (risque de phototoxicité). Porter des vêtements couvrants et utiliser une protection solaire d’indice élevé.

– Interrompre le traitement en cas de maux de tête sévères, de problèmes de vision, de somnolence ou de faiblesse localisée et en informer immédiatement le médecin (risque d’hémorragie intracrânienne). Idem en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes cognitifs.

L’avis de la HAS

– Service médical rendu important (tumeurs stromales gastro-intestinales) ou faible (mastocytose systémique avancée)

– Pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la mastocytose systémique avancée

– Population cible estimée à environ 80 patients par an

Délivrance

– Liste I

– Médicament soumis à prescription hospitalière

– Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et aux médecins compétents en oncologie (tous dosages), en médecine interne (tous dosages sauf 300 mg), et uniquement pour le dosage 25 mg en hématologie, en dermatologie, en rhumatologie ou en allergologie

– Surveillance particulière pendant le traitement