Les époétines

HORMONE DE L’ÉRYTHROPOÏÈSE

L’érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique. C’est un facteur de croissance de la lignée érythrocytaire qui stimule et régule la formation des globules rouges à partir des cellules souches de la moelle osseuse (érythropoïèse). À l’âge adulte, l’érythropoïétine est produite à 90 % par le rein et à 10 % par le foie.

L’EPO THÉRAPEUTIQUE

L’érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO), généralement appelée EPO, a été dans un premier temps développée dans le cadre de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Apparue à la fin des années 1980, l’EPO a grandement amélioré la qualité de vie des patients anémiés par une IRC qui devaient auparavant recourir à la transfusion sanguine.

LES AGENTS STIMULANT L’ÉRYTHROPOÏÈSE

À la première génération d’EPO, époétine alfa (Eprex) et époétine bêta (Neorecormon), se sont ajoutés d’autres médicaments analogues ou « biosimilaires » (voir encadré p. 38). Ces médicaments ont des propriétés physico-chimiques et biologiques similaires à une r-HuEPO, la même substance pharmaceutique et la même forme pharmaceutique. Leur efficacité et leur sécurité sont équivalentes au médicament de référence. Avec une plus longue durée d’action, ils permettent d’espacer les prises.

L’ensemble de ces médicaments constitue la classe des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE), qui sont encore couramment appelés érythropoïétines ou EPO.

VOIES D’ADMINISTRATION

Présentation

Les EPO se présentent en solutions injectables, seringues et stylos. Les doses sont exprimées en unités internationales (UI), ou en microgrammes (µg) pour Aranesp et Mircera.

Voie intraveineuse (IV)

Elle est préférée en hémodialyse. L’injection d’EPO se fait en 1 à 5 minutes en fin de séance de dialyse.

Voie sous-cutanée (SC)

Elle est privilégiée à domicile, avec un volume maximal de 1 ml par site d’injection (cuisses, paroi abdominale antérieure, haut du bras), en alternant les sites d’injection (plusieurs sites pour un volume supérieur à 1 ml). La plupart des patients s’injectent eux-mêmes, mais pour environ 30 % d’entre eux, l’intervention d’une infirmière est nécessaire.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Administration

Les seringues ou les stylos préremplis ne peuvent être utilisés que pour une injection. La solution doit être transparente ou légèrement translucide, incolore et pratiquement sans particules visibles.

Conservation

Deux ans (18 mois pour Eprex), entre 2 et 8 °C. À une température ≤ 25 °C durant une période unique de trois jours (Eprex, Neorecormon, Retacrit), sept jours (Aranesp, Eporatio), ou un mois pour Mircera. Le médicament non utilisé pendant cette période doit être jeté.

Ne pas utiliser

Éliminer l’ASE si le liquide est coloré ou si des particules flottent à l’intérieur ; le conditionnement est endommagé ; le risque qu’il ait été congelé accidentellement existe ; le réfrigérateur a subi une panne.

POSOLOGIES

La dose et la fréquence d’administration sont déterminées en fonction des caractéristiques du produit pour permettre de contrôler convenablement l’anémie et ses symptômes. Les posologies sont exprimées en unités internationales ou microgrammes, par kilo de poids corporel (UI/Kg ou µg/kg), pour chaque administration.

EFFETS INDÉSIRABLES

→ HTA : effet le plus fréquent.

→ Céphalées, crises convulsives, vertiges, myalgies et nausées sont possibles.

→ Chez les hémodialysés : thrombose de la fistule artério-veineuse possible.

→ Érythroblastopénie : diminution ou disparition des érythroblastes, cellules spécialisées dans la synthèse de l’hémoglobine, entraînant une anémie. En novembre 2002, l’ex-Afssaps a contre-indiqué l’Eprex par voie sous-cutanée chez les patients en insuffisance rénale chronique (IRC), seuls concernés par cet effet indésirable.

TRAITER L’ANÉMIE

Insuffisance rénale chronique

Elle entraîne une anémie quasiment systématique au stade avancé de la maladie.

→ Indications des ASE : anémie associée à l’IRC en présence de symptômes cliniques d’une anémie sévère, chez l’adulte et l’enfant.

→ Objectif : un taux d’hémoglobine (Hb) entre 10,5 et 12 g/dl, que le patient soit dialysé ou pas. Un taux supérieur à 13 g/dl obtenu avec un ASE s’accompagne d’un risque accru d’événements cardiovasculaires graves (HTA, AVC).

→ Phase de correction : augmenter le taux d’Hb jusqu’à 11 ou 12 g/dl en deux à trois mois. Cette phase est la plus sensible et impose d’observer la réaction physiologique du patient avec une surveillance rapprochée de l’Hb tous les quinze jours ou tous les mois. L’augmentation de l’Hb doit être limitée entre 1 et 2 g/dl par mois afin de minimiser le risque d’hypertension artérielle (HTA).

→ Phase d’entretien : maintenir un taux d’Hb entre 10 et 12 g/dl. En ambulatoire, un patient stabilisé fait un contrôle tous les deux ou trois mois.

→ ASE à courte durée d’action.

Exemple du Binocrit :

– en phase de correction : 50 UI/kg, 1 à 2 fois par semaine (maxi 3 fois par semaine). La posologie est augmentée par paliers de trois à quatre semaines pour éviter l’apparition d’effets indésirables, notamment l’HTA.

– en phase d’entretien : doses de 25 à 100 UI/kg, 3 fois par semaine, pour une dose hebdomadaire totale recommandée comprise entre 75 et 300 UI/kg.

→ ASE à longue durée d’action.

Exemple de l’Aranesp :

– en phase de correction : 0,45 µg/kg, en une injection unique hebdomadaire. Chez les patients non dialysés, 0,75 µg/kg en une injection unique une fois par quinzaine.

– en phase d’entretien. Patients dialysés : une administration toutes les deux semaines (dose adaptée). Patients non dialysés : administration possible une fois par mois.

Anémie induite par la chimiothérapie

L’anémie est fréquente chez les patients atteints de cancer et aggravée par la chimiothérapie, qui a une action cytotoxique directe sur les globules rouges.

→ Indications des ASE

– Traitement de l’anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire ou anémie préexistante au début de la chimiothérapie).

– Prévention et traitement de l’anémie des adultes atteints de tumeurs solides et traités par chimiothérapie à base de platine susceptible d’entraîner une anémie (cisplatine, carboplatine).

→ Objectif : un taux d’Hb de 12 g/dl maximum chez des patients en anémie modérée (Hb comprise entre 10 et 12 g/dl).

→ Schémas posologiques.

– Eprex, Binocrit et Retacrit : 150 UI/kg, 3 fois par semaine ou 450 UI/kg, 1 fois par semaine.

– Neorecormon : 450 UI/kg, 1 fois par semaine.

– Eporatio : 20 000 UI, 1 fois par semaine quel que soit le poids du patient.

– Aranesp : 500 µg une fois toutes les trois semaines ou 2,25 µg/kg 1 fois par semaine.

Intervention chirurgicale programmée

→ Chirurgie : intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée susceptible d’occasionner des pertes de sang modérées (de 900 à 1 800 ml) chez un patient adulte en anémie modérée. Époétines alfa (Eprex, Binocrit) : 600 UI/kg, 1 fois par semaine pendant les trois semaines qui précèdent l’intervention, et une fois le jour de l’intervention.

→ Programme de transfusions autologues différées : permet au futur opéré de se constituer une réserve de son sang disponible pour le jour de l’intervention lorsqu’une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (≥ 4 unités chez les femmes et ≥ 5 unités chez les hommes). Ainsi :

– Eprex et Retacrit : 600 UI/kg, 2 fois par semaine pendant les trois semaines qui précèdent l’intervention.

– Neorecormon : dose unitaire déterminée en fonction de la quantité de sang autologue nécessaire, 2 fois par semaine pendant quatre semaines.

AUTRES INDICATIONS DES ASE

→ Néonatalogie. Prévention de l’anémie du nouveau-né prématuré.

→ Utilisations hors AMM. Situations pour lesquelles l’insuffisance de données ne permet pas d’évaluer le rapport bénéfice/risque : bêta-thalassémie ; drépanocytose ; anémie post-transplantation d’organes solides ; anémie lors d’une circulation extra-corporelle (CEC) ou au décours d’une chirurgie cardiaque ; anémie du post-partum ; anémie des patients HIV et/ou VHC ; anémie des patients en insuffisance cardiaque chronique.

DÉLIVRANCE

Les ASE sont des médicaments d’exception (vignette avec liseré vert) prescrits sur une ordonnance de médicaments d’exception en quatre volets attestant notamment de la conformité aux indications thérapeutiques prévues par la fiche d’information thérapeutique (FIT) prises en charge par l’Assurance maladie.

→ La prescription initiale est hospitalière (PIH). Elle est réservée aux médecins hospitaliers ou aux médecins exerçant dans un centre de dialyse à domicile.

→ Le renouvellement : sur une ordonnance de médicaments d’exception, établie en ville par tout prescripteur.

→ La délivrance du renouvellement : sur présentation simultanée de la PIH datant de moins d’un an.

→ Délai de présentation de l’ordonnance (PIH ou renouvellement) : 3 mois.

→ Durée de traitement délivrable : 4 semaines (ou 30 jours).

→ Pour tarifer : volet 1 à conserver par l’assuré ; volets 2 et 3 à joindre à la feuille de soins en vue du remboursement (un est destiné au contrôle médical) ; volet 4 à conserver par l’officine durant trois ans. Plus de renseignements sur le site www.meddispar.fr.

« Biosimilaires », mais pas « génériques »

Un médicament biosimilaire a la même composition qualitative et quantitative en substance active et la même forme pharmaceutique que le médicament biologique de référence. Ce dernier est une substance produite à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant, ou dérivée de ceux-ci (par exemple les facteurs de croissance dont font partie les érythropoïétines).

Les biosimilaires ne peuvent pas être considérés comme des génériques en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première dont ils sont issus ou aux procédés de fabrication, qui peuvent influencer leurs propriétés cliniques.

La bioéquivalence du médicament générique par rapport à l’original, seule garantie d’une activité thérapeutique identique (même quantité de principe actif délivré à la même vitesse dans l’organisme), n’est pas retrouvée dans le biosimilaire.

Le principe de substitution, valable pour les médicaments chimiques, ne peut donc pas être appliqué car les biomédicaments de référence ne sont pas identiques à leurs biosimilaires.