Les sétrons

Mode d’action

Antagonistes sérotoninergiques 5HT3

• Le vomissement est un processus complexe impliquant différents neuromédiateurs et récepteurs.

• La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable de vomissements secondaires à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Elle est également impliquée dans la pathogénie des nausées et des vomissements postopératoires.

• Les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 sont situés sur le tube digestif et dans le cerveau, au niveau de la zone chémoréceptrice (ou CTZ pour chemoreceptor trigger zone) de l’area postrema (dans le tronc cérébral, en avant de la barrière hématoencéphalique), reliée au centre du vomissement qui se trouve dans le bulbe rachidien.

• Les sétrons sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT3 à la sérotonine périphériques et centraux. Leur association aux corticoïdes est synergique.

Indications

Nausées et vomissements chimio-induits

• Les sétrons sont indiqués chez l’adulte dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements induits par la radiothérapie ou la chimiothérapie anticancéreuse moyennement à hautement émétisante (dérivés du platine, anthracyclines, cyclophosphamide, procarbazine, etc.). Chez l’enfant, le granisétron injectable a une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans ces indications à partir de 2 ans, l’ondansétron injectable, orodispersible et en sirop à partir de 6 mois, l’ondansétron en comprimé à partir de 6 ans. Le palonosétron associé au nétupitant est réservé à l’adulte.

• L’ondansétron est également indiqué dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez l’adulte et l’enfant : à partir de 1 mois pour la solution injectable et chez l’enfant à partir de 4 ans pour le film orodispersible SetoFilm.

• Les sétrons sont remboursés selon la procédure des médicaments d’exception, dont la prescription est autorisée par tout médecin.

Pharmacocinétique

Multiples voies métaboliques

• Les sétrons sont métabolisés au niveau du foie par de nombreuses voies enzymatiques impliquant différentes isoformes de cytochrome P450, ce qui rend leur effet peu sensible aux interactions pharmacocinétiques : l’inhibition d’une voie étant compensée par les autres voies.

• La demi-vie de l’ondansétron (3 à 5 heures) et du granisétron (9 heures en moyenne) est courte. Le palonosétron a une demi-vie plus longue, de l’ordre de 40 heures, qui apparaît comme un avantage pour la prise en charge des nausées et des vomissements retardés.

Effets indésirables

Vasodilatation et constipation

• Les sétrons peuvent être responsables de vasodilatation transitoire se manifestant très fréquemment par des céphalées (10 % des cas), qui cèdent habituellement avec du paracétamol, et fréquemment par des bouffées de chaleur et des flushes faciaux, plus rarement par de l’hypotension.

• Ils peuvent fréquemment induire une constipation par diminution du péristaltisme intestinal.

• Plus rarement, un allongement de l’espace QT, des troubles du rythme cardiaque, des troubles moteurs extrapyramidaux à type de dystonies et de dyskinésies (dont le mécanisme de survenue est encore mal élucidé), une augmentation des transaminases, des manifestations allergiques immédiates, voire des chocs anaphylactiques peuvent apparaître.

Contre-indications

Prudence en cas de comorbidités cardiaques

• L’usage des sétrons n’est pas recommandé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. Ils doivent être administrés avec prudence chez les insuffisants cardiaques et en cas de bradyarythmie (rythme cardiaque à la fois lent et irrégulier) ou d’anomalies hydroélectrolytiques. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant un traitement par sétron.

• L’ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre de grossesse en raison d’un léger surrisque de malformations labiales et de fentes palatines.

• L’usage des autres sétrons doit être évité pendant la grossesse par manque de données.

• Les sétrons sont déconseillés chez la femme allaitante.

Interactions

Ondansétron et apomorphine

• L’association de l’ondansétron avec l’apomorphine est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave et de perte de connaissance. Avec le tramadol, il convient de prendre en compte un risque de diminution réciproque d’efficacité.

• L’association d’un sétron avec d’autres médicaments ralentisseurs du transit (opioïdes, racécadotril, atropiniques, etc.) majore le risque de constipation et d’iléus (arrêt du péristaltisme intestinal).

• L’association d’un sétron avec un médicament susceptible de favoriser les torsades de pointe (érythromycine, amiodarone, β-bloquants, par exemple) ou cardiotoxique (comme les anthracyclines) augmente la possibilité de survenue de troubles du rythme et impose une surveillance clinique et de l’électrocardiogramme.

• Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés, notamment en cas d’association avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) et de la noradrénaline (IRSNa).

Sources : « Hépatogastroentérologie : antiémétiques », Guide pharmaco clinique, G. Willoquet, R. Gervais, A. Diallo ; « Antiémétiques : les points essentiels », Collège national de pharmacologie médicale, pharmacomedicale.org ; « Utilisation des antiémétiques par le praticien », Revue médicale Suisse, 2017 ; Le guide Prescrire des interactions ; « Ondansétron : nouvelles données sur le risque de malformations congénitales après exposition in utero au cours du premier trimestre de grossesse », lettre aux professionnels de santé, décembre 2019, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ; Thésaurus des interactions médicamenteuses, ANSM ; base de données publique des médicaments.

Les nausées et les vomissements chimio-induits

Les facteurs de risque de nausées et de vomissements chimio-induits sont liés au patient (antécédents de nausées et de vomissements liés au mal des transports ou à la grossesse, sexe féminin, anxiété importante, etc.) et au traitement.

On distingue trois types de nausées et de vomissements induits par les chimiothérapies.

Anticipatoires : liés à l’anxiété, ils apparaissent dans les heures ou jours précédant l’administration des anticancéreux. Ils sont prévenus par l’administration de benzodiazépines, ainsi que par une prise en charge optimale dès le premier cycle de chimiothérapie.

Aigus : se produisant dans les 24 heures après l’administration de la chimiothérapie.

Retardés : survenant dans les jours suivant l’administration de la chimiothérapie, leur fréquence peut être diminuée par le contrôle des nausées et des vomissements chimio-induits aigus.

La prévention et la correction des nausées et des vomissements aigus ou retardés peut, selon le potentiel émétisant des cytotoxiques, faire appel aux antagonistes dopaminergiques (métoclopramide), aux sétrons, aux antagonistes des récepteurs de la neurokinine de type 1 (NK1 ; aprépitant, nétupitant) et aux corticoïdes.