L’univers biosimilaire

Les médicaments issus des biotechnologies améliorent considérablement le traitement de maladies graves telles que l’anémie, le cancer, la sclérose en plaques ou encore le nanisme. Mais l’innovation a un prix qui pèse de plus en plus sur l’assurance maladie. Or les brevets protégeant les premières générations de ces médicaments arrivent aujourd’hui à expiration, laissant le champ libre à leurs successeurs… et à des économies substantielles. En effet, le chiffre d’affaires mondial de l’industrie biotechnologique pharmaceutique est estimé à environ 55 milliards de dollars et devrait atteindre 100 milliards de dollars d’ici 2010. En France, Maurice Guillard, directeur des Opérations hôpital de Ratiopharm, rapporte que le marché total est en croissance de 12 à 15 % par an, pour un poids actuel de 4 milliards d’euros. Soit déjà 12 % des médicaments remboursés. « Un médicament nouveau sur deux lancés sera un médicament issu des biotechnologies », annonce de son côté Marie-Josèphe Baud, présidente de Sandoz France.

Les biosimilaires ont la même vocation économique que les génériques – réduire les coûts de santé – mais ne peuvent en aucun cas être considérés comme tels. En effet, les médicaments biotechnologiques sont des protéines complexes, des macromolécules sensibles dont la structure (à trois dimensions) et, par conséquent, l’efficacité biologique dépendent de la façon précise dont ils ont été fabriqués et traités. L’« innovateur » se gardant bien de dévoiler dans le détail son process de fabrication, même après expiration du brevet, les fabricants de biosimilaires doivent donc développer leurs propres banques de cellules et méthodes de purification. Cette modification du procédé de fabrication peut donc entraîner des différences. C’est la raison pour laquelle ces substances sont appelées « médicaments biologiquement similaires » ou « biosimilaires ». Ils sont soumis de fait à un cadre réglementaire beaucoup plus strict que les génériques. Ils doivent démontrer leur comparabilité et leur similarité au produit biologique de référence. L’AEEM (Agence européenne pour l’évaluation du médicament) exige donc, contrairement aux médicaments génériques, que les biosimilaires prouvent leur efficacité et leur innocuité par toute une série d’essais précliniques et cliniques, lesquels sont très coûteux.

Le droit de substitution déjà en question

Le cahier des charges imposé est strict. Il comporte toutes les étapes classiques d’un développement de médicament princeps, à l’exclusion de la phase II (études sur la recherche de la dose efficace chez l’homme). Ce développement est unique car il doit se faire versus le produit de référence sur les étapes de qualité et les étapes cliniques (phases I et III). Compte tenu de toutes ces différences, « parler pour ces médicaments de biogénériques n’est pas, stratégiquement, la bonne démarche », considère Maurice Guillard.

Développement, fabrication, procédures d’approbation…Toutes ces phases constituent donc pour les entreprises qui s’intéressent à ce marché un défi bien plus important en termes de savoir-faire et de compétences techniques que la production de médicaments génériques classiques, molécules stables issues de la synthèse chimique. Ce qui n’empêche pas les génériqueurs de se positionner sur ce marché d’avenir (voir page 33).

Les biosimilaires seront également un levier de croissance pour l’officine. De fait, les syndicats sont d’ores et déjà favorables à un élargissement du droit de substitution du pharmacien à ces médicaments, mais à certaines conditions. Pour Claude Japhet, président de l’UNPF, il faut que le cadre législatif soit prévu de telle façon que le pharmacien n’accroisse pas sa part de responsabilité en substituant un biomédicament. « Je n’entrerai pas dans un débat sur l’octroi d’un nouveau droit de substitution au pharmacien sans avoir au préalable la certitude qu’il sera sans risque pour la profession », prévient-il, rejoint en cela par l’USPO. « Les règles de dispensation devront être parfaitement précisées et sécurisées », réclame Gilles Bonnefond, son président délégué, favorable à la création d’un « répertoire des médicaments biosimilaires conjointement à la mise en place d’outils de pharmacovigilance ».

Comme pour le générique, le pharmacien peut être le pivot du développement du marché des biosimilaires, à condition qu’il y trouve un intérêt économique. « Cela dépendra, d’une part, de l’étendue du répertoire de ces produits, d’autre part, du devenir de notre mode de rémunération », déclare André Kuypers, président de la commission Exercice professionnel à la FSPF, sans fonder pour l’instant trop d’espoirs sur l’essor de ce marché. « Il se développe moins vite que les prévisions optimistes annoncées en 2006 », regrette-t-il. Quant à la rémunération du pharmacien sur ces produits très chers, André Kuypers craint que le gouvernement décide un jour ou l’autre de créer, comme pour les répartiteurs, une quatrième tranche au-delà de 400 euros assortie d’un taux de marge de 0 %.

« Les enjeux doivent être à la fois de santé publique et économiques, martèle Claude Japhet. Le pharmacien ne doit pas prendre de risque financier inconsidéré en commandant ces médicaments qui sont particulièrement chers et sensibles. N’oublions pas que le patient peut refuser la substitution et le pharmacien subir une perte sèche en cas de casse ou de détérioration du produit à l’officine. » Autrement dit, si le curseur de la rémunération du pharmacien est placé trop bas au regard des risques encourus, l’UNPF ne réclamera pas une extension du droit de substitution sur cette catégorie de médicaments.

Pas de parfaite bioéquivalence pour les biosimilaires

« Pour que les médicaments biosimilaires se développent en France, ils doivent entrer sur le marché à un prix attractif », considère pour sa part Gilles Bonnefond. Tirant les leçons du passé sur les génériques, il ne croit pas à l’efficacité du couple laboratoire/médecin pour dynamiser ce marché. « Pourquoi se compliquer la vie ? Il faut appliquer aux médicaments biosimilaires les mêmes règles du jeu de la substitution, celles qui ont fait le succès des génériques en France. » L’USPO souhaite leur étendre le dispositif d’incitation actuel, à savoir l’instauration d’une marge du biosimilaire égale à la marge du princeps et un plafond de remises à 17 % du PFHT. André Kuypers pense que, compte tenu de la cherté et de la nature des produits, le mode de rémunération pourrait être différent du générique. « Si le pharmacien dispose d’un droit de substitution sur cette catégorie de médicaments, cet acte supplémentaire devra évidemment faire l’objet d’une rémunération spécifique et, pourquoi pas, d’honoraires. »

De leur côté, les industriels trouvent ce débat trop précoce. « Aujourd’hui, il est prématuré d’envisager de donner un droit de substitution au pharmacien et de dire dans quel délai cela peut se faire. Les biosimilaires sont, à ce jour, promus auprès du corps médical avec un nom de marque pour faciliter une prescription différenciée et permettre une traçabilité optimale conforme aux exigences des autorités de santé. Néanmoins, l’accélération des changements dans le monde pharmaceutique, telle que nous la vivons depuis quelques années, peut précipiter l’arrivée de ce droit de substitution », pense Marie-Joseph Baud.

Même réserve pour Maurice Guillard : « La perspective d’une substitution de ces nouveaux médicaments est encore lointaine et ne pourra intervenir qu’après une période probatoire de plusieurs années, le temps nécessaire pour eux de prouver qu’ils sont aussi efficaces et sûrs que les originaux, mais plus économiques. Il ne faudrait pas brûler les étapes au risque de se mettre à dos les institutionnels et le corps médical. En fait, les biosimilaires doivent s’apprêter à vivre la même situation que celle des génériques. »

Philippe Besnard, directeur France Officine et génériques de Winthrop groupe Sanofi-Aventis, est tout aussi prudent : « La substitution ne peut se concevoir que pour des entités chimiques dont on peut caractériser la stricte identité et la parfaite bioéquivalence, ce qui est le cas entre princeps et génériques, mais ce qui est impossible à réaliser avec les médicaments biosimilaires. Ces produits, par nature complexes, ont trop de spécificités pour qu’un droit de substitution tel qu’on le connaît avec les génériques puisse être envisagé. La première étape serait de mettre en place un observatoire des biosimilaires et des critères clairs et discriminants pour être sûr de leur équivalence d’efficacité et de tolérance. »

Pour Anne Baille, présidente de Ranbaxy, les biosimilaires feront l’objet de règles propres pour leur dispensation et leur distribution. « J’imagine une sorte de modèle hybride entre l’innovation telle que nous la connaissons et le générique de substitution. De nombreux débats sont d’ailleurs ouverts sur ces sujets à l’OMS, comme par exemple la DC d’un biosimilaire, à l’AEEM et dans les différents corps de régulation pharmaceutiques. »

Des laboratoires encore timides

Les incertitudes sur les retours sur investissement et les contraintes réglementaires freinent les ardeurs des laboratoires à se lancer dans la production de médicaments biosimilaires. Sandoz et Ratiopharm, entre autres, font encore figure de pionniers.

Si certains génériqueurs ont compris l’enjeu de ces produits à très forte valeur ajoutée et ont mis en place toute l’organisation de recherche-développement et de production nécessaire, d’autres, au contraire, sont encore dans l’expectative. Comparé aux génériques, les prédictions prévoient d’ores et déjà une entrée moindre d’acteurs dans le marché des biosimilaires. Or, la compétition sur les prix dépendra étroitement du nombre d’acteurs impliqués.

Sandoz, numéro 2 mondial du générique, a ouvert le premier la voie des biosimilaires en France. « Il y a ceux qui en parlent et ceux qui le font… Les deux premiers biosimilaires commercialisés en France sont des médicaments issus de la recherche-développement Sandoz », se flatte Marie-Josèphe Baud, présidente de Sandoz France. Ainsi, en mai 2007, Sandoz France a mis sur le marché le premier biosimilaire de l’hormone de croissance, Omnitrope (somatropine 5 mg/ml). Présenté sous une forme lyophilisée lors de son lancement, Omnitrope est aujourd’hui commercialisé sous une forme galénique optimisée : la forme liquide prête à l’emploi, et ceci sous deux dosages. Lancé en ville avec un PFHT 20 % inférieur à celui de la spécialité référente, Omnitrope apporte un potentiel d’économies en France de près de 30 MÛ.

Un an plus tard, en juin 2008, Sandoz obtenait un nouveau sésame pour son biosimilaire époétine alpha (EPO) Binocrit. A la même date, le laboratoire recevait également un avis positif du Comité des médicaments à usage humain de l’AEEM pour son G-CSF biosimilaire, un facteur de croissance leucocytaire. La Commission européenne doit maintenant statuer sur l’autorisation de commercialisation de ce nouveau biosimilaire.

Un process de développement de sept ans en moyenne

« Notre laboratoire a pour vocation de mettre sur le marché des médicaments de haute qualité à un prix abordable pour le plus grand nombre, assure Marie-Josèphe Baud. Notre activité est à l’origine des décisions réglementaires définissant le cadre des biosimilaires. » Il faut dire que le savoir-faire du laboratoire Sandoz sur les produits biotechnologies est ancien. En 1980, il produisait déjà la première protéine recombinante (interféron). Au niveau des infrastructures, il dispose de quatre sites dont une importante unité de production à Kundl, en Autriche.

Le process de développement des médicaments biosimilaires est extrêmement long, en moyenne de sept ans, ce qui suppose pour le laboratoire d’avoir une capacité financière importante et une vision stratégique et cohérente à long terme. « Ce marché ne se prête pas aux lancements « one shot », il y aura beaucoup d’appelés et peu d’élus, prévient Marie-Josèphe Baud. Il s’agit de traitements sensibles et coûteux. »

Ratiopharm a été l’un des tout premiers laboratoires de génériques à saisir l’opportunité, dès la fin des années 90, de développer ses activités dans ce secteur en pleine croissance. « Il faut être un entrepreneur audacieux pour relever le pari des biosimilaires car les investissements demandés sont considérables, explique Maurice Guillard, directeur des Opérations hôpital de Ratiopharm. Le ticket d’entrée étant excessivement cher, beaucoup de laboratoires hésitent et préfèrent pour l’instant rester des observateurs attentifs de l’évolution du marché. » Ratiopharm a investi plus de 40 millions d’euros dans ses filiales BioGenerix (chargée du développement biopharmaceutique et clinique) et Merckle Biotech (chargée de la production biopharmaceutique). Le laboratoire déposa sa première demande d’AMM biosimilaire pour le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor, nom de marque de l’original : Neupogen) en janvier 2007 auprès de l’AEEM. « Le produit a été mis sur le marché en Angleterre, en Allemagne, en Italie et en Espagne, et il est en attente de commercialisation pour le premier quadrimestre 2009 en France », indique Maurice Guillard. Rien que pour ce nouveau produit, le potentiel de marché en France est de 400 millions d’euros dont 180 millions uniquement pour le circuit de la ville. EG Labo s’est également intéressé aux biosimilaires à travers les efforts de recherche et de développement réalisés au sein de sa maison mère, le groupe Stada, et ce depuis de nombreuses années. Sixième génériqueur mondial, Stada commercialise déjà l’érythropoïétine zêta, biosimilaire à Eprex. Les érythropoïétines sont utilisées dans le traitement des anémies liées aux insuffisances rénales des patients sous dialyse ou aux chimiothérapies. Elles représentent un potentiel de chiffre d’affaires de 1,2 milliard d’euros par an, en Europe Stada travaille actuellement sur plusieurs autres projets de recherche, dont l’interféron bêta-1a ou le filgrastim. Pour ce dernier, les études cliniques et précliniques sont en cours. Le filgrastim, utilisé notamment dans le traitement des neutropénies, représente un potentiel de chiffre d’affaires de 640 millions d’euros par an en Europe. Ces produits biosimilaires sont commercialisés à travers le monde par les filiales de Stada ou par des rapprochements avec des laboratoires très implantés dans le domaine hospitalier.

Les big pharmas commencent à s’intéresser au marché

Tant au niveau mondial que français, le numéro un mondial du générique a la volonté d’être au rendez-vous des biosimilaires dans les années à venir. Comme tous ses concurrents, Teva a besoin de nouveaux relais de croissance pour accroître son chiffre d’affaires et encore améliorer ses marges. Cela passe par des investissements majeurs et croissants dans la prochaine génération de technologies, comme en témoigne la récente acquisition, en fin d’année 2008, de l’Américain Barr Pharmaceuticals, fabricant de biogénériques, et surtout celle de CoGenesys, toujours aux Etats-Unis, en 2007. Teva espère lancer un premier biosimilaire sous sa marque en 2009.

Le groupe indien Zydus s’est également diversifié dans les biosimilaires car il a le souci d’équilibrer son portefeuille entre des produits à forts volumes (les génériques) et des produits difficiles à fabriquer, comme les biosimilaires. De son côté, Ranbaxy se contente de poser des jalons. « Notre compagnie a une participation importante dans Zenotech, une compagnie de biotechnologie indienne, indique Anne Baille, présidente de Ranbaxy France. Mais, à ce jour nous n’avons aucun projet précis en Europe. » Ranbaxy préfère aujourd’hui financer son renforcement dans les génériques et ne pense pas peser sur le marché des biosimilaires avant une dizaine d’années.

Biogaran est en pleine étude sur l’intérêt et le devenir de ce marché mais ne semble pas pour le moment sur le point de passer à l’acte. Winthrop est également en phase d’observation, mais aucune décision n’a été annoncée jusqu’à présent et rien n’est en cours. Chez Mylan également, les biosimilaires ne semblent pas la priorité du moment. « Nous ne cherchons pas être les premiers sur ce marché mais à être les meilleurs », a déclaré Didier Barret, président de Mylan EMEA & France, lors du lancement officiel de la campagne de communication européenne de Mylan.

D’autant que les biosimilaires attirent aussi les big pharmas, avec comme dernier exemple en date MSD. Logique, au plan mondial, le pipeline des grands laboratoires pharmaceutiques se tarit et ces derniers recherchent des opportunités de marché, y compris dans le domaine des génériques et des biosimilaires. Il faut donc s’attendre à la fois à des acquisitions dans le domaine des biotechnologies et des génériques. Ou à des alliances comme celle de Thérabel Lucien, un laboratoire de princeps, et Hospira, un laboratoire de génériques hospitaliers, lesquels proposent une offre sur l’EPO, qui représente le plus gros marché des biotechnologies (23 % de part de marché).

Plus de 200 biomédicaments

Depuis les années 1980, des protéines sont fabriquées sous forme de biomédicaments grâce à la technologie de l’ADN recombinant. Le premier développement de ce type concernait l’insuline humaine qui était produite à partir de cellules bactériennes. Puis sont apparus l’hormone de croissance, la somatotrophine, l’interféron contre l’hépatite, le cancer et la sclérose en plaques, le « facteur de croissance des granulocytes et des monocytes » (G-CSF), qui stimule la production de globules blancs après une chimiothérapie, l’érythropoïétine (EPO), une hormone qui stimule la production de globules rouges chez les patients dialysés et cancéreux, etc. A ce jour, plus de 200 médicaments fabriqués génétiquement ont obtenu une AMM dans le monde.

Gilles Bonnefond, président délégué de l’USPO

« Il faudra créer un répertoire des médicaments biosimilaires conjointement à la mise en place d’outils de pharmacovigilance. »

Des procédés de fabrication complexes

Les médicaments biotechnologiques ne peuvent être produits qu’à partir de cellules vivantes génétiquement programmées pour produire la protéine désirée. Ces cellules synthétisant des protéines sont cultivées dans de vastes bioréacteurs. Puis les protéines sont séparées des cellules par centrifugation et par filtration avant d’être purifiées par chromatographie. Naturellement, la protéogenèse dans les cellules vivantes est plus difficile à contrôler que la synthèse chimique de substances simples. Ainsi, la qualité d’un médicament biotechnologique dépend en grande partie des conditions de fermentation, des solutions et matériels utilisés, de la température et autres paramètres physiques. La fabrication de ces produits implique, par conséquent, des exigences particulièrement élevées concernant la stabilité et la maîtrise du processus.

Une décote de 20 % sur les prix

Même si l’offre sera de facto plus restreinte que les génériques et que les baisses de prix à venir seront moins spectaculaires, du fait de leurs coûts de recherche, de production et de commercialisation largement supérieurs, les biosimilaires auront quand même à terme un effet réducteur de prix et de coût important sur le système de santé. « Une réduction de 20 % du prix de six biomédicaments majeurs permettrait au niveau de l’Union européenne d’économiser 1,5 milliard d’euros », indique Marie-Josèphe Baud, présidente de Sandoz France, qui s’appuie sur les chiffres de septembre 2007 de l’Association européenne des médicaments génériques. Sur la base d’une décote de 20 % du PFHT, observée actuellement lors de lancements de biosimilaires, trois médicaments biosimilaires de l’EPO, de l’interféron bêta et du G-CSF permettraient d’économiser plusieurs centaines de millions d’euros en France, selon les estimations du laboratoire Ratiopharm.

Les fabricants de biosimilaires proposent des tarifs plus « compétitifs » que les produits originaux, et ce malgré des processus de développement et de fabrication complexes et coûteux. En effet, les biosimilaires bénéficient des progrès techniques réalisés depuis la mise sur le marché des premiers médicaments référents, notamment en termes de rendement de production, de méthodes de purification et de fiabilité des méthodes analytiques. A l’échéance des brevets, il est donc possible de produire des biosimilaires bénéficiant des techniques les plus récentes et à moindre coût de fabrication.

Marie-Josèphe Baud, Sandoz France

Ce marché ne se prête pas aux lancements « one shot », il y aura beaucoup d’appelés et peu d’élus

Maurice Guillard, Ratiopharm

Le ticket d’entrée étant très cher,

beaucoup de labos hésitent et préfèrent pour l’instant observer l’évolution du marché.

Dr Monique Weber, responsable du département des produits de santé au sein de la CNAMTS

« Un potentiel d’économies important »

Les médicaments biosimilaires peuvent-ils être producteurs d’économies pour l’assurance maladie ?

Ils constituent une catégorie de produits prometteurs car ils peuvent générer des économies sur des classes thérapeutiques souvent coûteuses. Ils sont ainsi en moyenne 20 % moins chers que les médicaments comparables. Sur des produits dont les prix sont élevés, tels que les médicaments de spécialité, cela peut représenter un potentiel d’économies important.

Les médicaments biotechnologiques coûtent-ils chers à l’assurance maladie ?

Les médicaments de spécialité contribuent de manière significative à la croissance des dépenses de l’assurance maladie : en 2007, ils ont été à l’origine de plus de la moitié de la croissance des dépenses de médicaments. A titre d’exemple, la classe des hormones de croissance, pour lesquelles des biosimilaires sont développés, a progressé de 12 % en 2007 avec 150 millions d’euros remboursés. Le développement des médicaments biosimilaires pourrait, par ailleurs, favoriser une diminution des prix des médicaments équivalents.

Etes-vous favorable à un élargissement du droit de substitution du pharmacien sur les biosimilaires ?

L’Assurance maladie est favorable au développement des médicaments biosimilaires, dans le respect des avis et autorisations des autorités sanitaires françaises et européennes. Dans le domaine de la substitution, seule une évolution du cadre réglementaire peut l’autoriser, ce qui n’est pas le cas aujourd’hui.

Propos recueillis par François Pouzaud